Нуждающаяся в работе писательница Лоуэн Эшли получает предложение от Джереми Кроуфорда — ей нужно дописать романы его жены. Жена Джереми — автор популярной серии романов Верити Кроуфорд, и из-за загадочного несчастного случая она не может закончить произведения. Работа принимает неожиданный оборот, когда Лоуэн находит тревожные личные записки Верити. Сталкиваясь с семейными тайнами, Лоуэн пытается отделить вымысел от реальности, в то время как границы в её отношениях с Джереми размываются.
Незадачливому курьеру поручено доставить посылку в отдалённую больницу. Вскоре он оказывается в эпицентре вспышки неизвестного вируса, где вынужден сражаться с ордами мутировавших существ, чтобы выжить.
Прошло четыре года с событий предыдущей части, и Питер теперь взрослый, живущий в полном одиночестве, добровольно стерев себя из жизни и воспоминаний тех, кого любит. Борясь с преступностью в Нью-Йорке, где люди больше не знают его имени, он полностью посвятил себя защите города — он стал Человеком-Пауком на полную ставку. Но по мере того, как требования к нему повышаются, давление вызывает неожиданную физическую эволюцию, которая угрожает его жизни. И в это же время странная новая схема преступлений порождает одну из самых опасных угроз, с которыми он когда-либо сталкивался.